叶定伟：晚期乳癌治疗进展盘点

后半期腺癌起因移到或者顶多抵效是现今所腺癌病患中的较为十分困难的问题。四肢病患的手段以外甲状腺激素病患、放射病患、增生病患及放射性核素等。对于某些特殊病患亚群，新型基因基因传达抗生素PARP胺和PD-1/PD-L1胺的前所期医学测试结果也是非常令人鼓舞的。本文就2019等奖项后半期腺癌层面病患的深入研究十分困难作一总结性回顾。国际上腺癌在要务未成年中的的发病率黄绿色促使回升势态，发病率增较高和人口老龄化、社但会生活方式西方化有关。后半期腺癌起因移到或者顶多抵效是现今所腺癌病患中的较为十分困难的问题。更促使基础和医学深入研究早就证实了之外腺癌十分困难的关键因素驱动系数，大量本品打算促使被研发或者早就准许上市（表1），后半期腺癌病患的共存病状早就赢取值得注意缩减。本文回顾总结了2019等奖项后半期腺癌病患层面的一些极其重要深入研究十分困难。

1 代谢物酶系数基因传达病患

大部份腺癌但会随着时长的推移不可避免地发展为顶多抵效性腺癌（CRPC），在移到性腺癌中的很多病患在拒绝接受代谢物剥夺病患（androgen deprivation therapy, ADT）的第一年中的就有可能起因。现今所AR频率转导通路仍然是十分困难期腺癌的深入研究首选。

1.1 抑止代谢物的生物混合物

阿比特龙是（Abiraterone）是CYP17A1的胺，同时基因传达17a-腺苷和17，20-混合物酶活性，从而抑止残留的代谢物混合物。2011年起阿比特龙是相继被国家药品该委员会和食品药品该委员会准许使用赖斯他赛放射病患后的移到性顶多抵效性腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）病患的病患以及从未拒绝接受过放射病患的mCRPC病患的病患。现今所阿比特龙是的深入研究重点在后半期腺癌的牵头用药中的。LATITUDE深入研究终期结果推断阿比特龙是牵头强的松＋ADT对比ADT病患在移到性顶多依赖性腺癌（metastatic castration-sensitive prostate cancer，mCSPC）人群能值得注意共存曾受益。亚三组结果推断，阿比特龙是牵头强的松＋ADT病患对于较高时是重mCSPC病患总共存曾受益值得注意，但对于低时是重mCSPC病患对比ADT病患并未值得注意曾受益[1]。

1.2 代谢物酶系数阻断

安杂鲁胺（Enzalutamide）是第二代对乙酰氨基酚类AR胺，已曾获准许使用拒绝接受/从未拒绝接受赖斯他赛放射病患的CRPC病患的病患。在确立mCRPC病患的III期AFFIRM测试、PREVIL测试中的，无论是在赖斯他赛放射病患前所后使用安杂鲁胺，都能使mCRPC病患共存曾受益。在确立无移到CRPC病患的PROSPER测试中的，2019年Lancet oncology的新版本深入研究结果推断安杂鲁胺不仅可以延展病患共存时长，同时还尽可能延展病患的社但会生活质量可视化量表时长，（安杂鲁胺三组vs双盲三组，22.11个月底vs 14.75个月底，HR=0.75，95％CI：0.63~0.90，P=0.0013）[2]。阿帕鲁胺（Apalutamide）是通用型的口服AR胺，它能并不必必须与AR的羰基为基础可定义为基础，并阻止AR易位、DNA为基础及AR抑制的转录当前。以非移到性CRPC为深入研究对象的SPARTAN测试确立了1207例较高移到较高风险的CRPC病患，病患按2：1随机分三组，在拒绝接受代谢物剥夺病患的基础上分别拒绝接受阿帕鲁胺（240mg/天）或者双盲的病患，深入研究结果推断阿帕鲁胺三组无移到中的位共存时长为40.5个月底，双盲三组为16.2个月底（HR=0.28，95%CI：0.32~0.63，P<0.001）, 阿帕鲁胺三组的无病因十分困难时长也值得注意长于双盲三组（HR=0.45，95%CI：0.32~0.63，P<0.001）[3]。阿帕鲁胺使用病患mCSPC的III期医学测试TITAN也于2019年发布了令人振奋的结果，第一次中的期分析指引阿帕鲁胺三组无检查和十分困难共存比例值得注意较高于双盲三组[4]，2019年9月底阿帕鲁胺曾获FDA准许使用移到性顶多依赖性腺癌的病患。达洛鲁胺（Darolutamide）是一种代谢物酶系数拮效剂，对血脑屏障的渗透性较低，对A型γγ氨基丁碱的亲和力也较低，前所期医学测试的结果指引达洛鲁胺与阿帕鲁胺和安杂鲁胺相对，潜在的毒性作用更小。2019年7月底达洛鲁胺曾获FDA准许使用病患非移到性CRPC病患，这主要是基于ARAMIS的III期医学测试结果。ARAMIS共计确立1509名非移到性mCRPC病患，在达首次观察终点站的分析中的达洛鲁胺三组无移到十分困难时长为40.4个月底，双盲三组为18.4个月底（HR=0.41, 95%CI：0.34~0.50，P1.3 双极代谢物病患

腺癌酶可以通过相反AR扩增、基因和翻译后修饰等行为来转录AR活性，从而适应慢性代谢物的剥夺周边环境。但是同时低雌二醇周边环境和AR过度传达但会避免CRPC酶在时是生理反应程度的代谢物周边环境下碳纳米管缩减，促使抑止DNA复制、诱发肽键DNA松脱，从而抑止酶植被、促成细胞分裂。雌二醇注射液牵头ADT的双极代谢物病患（bipolar androgen therapy，BAT）可以曾授予较高/低程度睾丸甲状腺激素之间的短时长内自由基器。针对安杂鲁胺十分困难后的mCRPC病患使用BAT深入研究的II期深入研究（NCT02090114）都只达致了其主要终点站，病患（n = 30）每4周拒绝接受环戊丙碱雌二醇（400mg口服）牵头ADT病患，入三组病患30％（n=9）的PSA回升、36％（n=5）的可测量传染病发挥作用检查和自由基。在BAT十分困难后病患便次拒绝接受安杂鲁胺病患[7]。III期TRANSFORMER测试将阿比特龙是抵效的mCRPC病患随机分配到安杂鲁胺三组和BAT三组，并并不认为BAT病患可以缩减mCRPC病患检查和无十分困难共存期（NCT02286921）。更促使的深入研究推断具DNA损伤后整修（DNA damage repair，DDR）基因和/或酶周期转录特别基因型的腺癌中的BAT治果更加极为极其重要[8]。

2 化学疗法

赖斯他赛（Docetaxel）是mCRPC病患中的首个延展总共存的放射病患抗生素，自2004年以来，它与泼尼松联用依然是mCRPC病患的标准疗法。对于mCSPC病患，特别是时是重较高的病患，拒绝接受赖斯他赛放射病患和ADT牵头，OS尽可能明显曾受益[9]。多中的心II期随机深入研究赖斯他赛牵头安杂鲁胺对比赖斯他赛单药一线病患mCPRC病患的CHEIRON深入研究也于2019年ASCO定为深入研究结果，赖斯他赛牵头安杂鲁胺6个月底病患从未十分困难率值得注意减少，深入研究达致其主要终点站，并推断赖斯他赛牵头安杂鲁胺难以实现且确保可耐受，但并并未减少OS[10]。塔尼他赛（Cabazitaxel）是第二代半混合物微管酶为基础紫杉醚，在确立使用赖斯他赛后十分困难的mCRPC病患的PICPIC III期医学测试中的，塔尼他赛比起米索咪氟值得注意缩减了OS（塔尼他赛三组15.1个月底，95％CI：14.1~16.3；米托咪氟三组12.7个月底，95％CI：11.6~13.7；HR=0.70，95％CI：0.59~0.83，P3 增生疗法

主动增生逃逸可维护其人身确保增生子系统的检测和破坏。逃逸机制以外增生抑止酶（调节性T酶和髓样抑止酶）、可溶性系数（白介素-6、白介素-10，微血管内皮植被系数和升华植被系数等）和频率传导除此以外（增生确保地），增生病患是通过进一步提高或重新酪氨酸效增生力来达致近战酶的借以。

3.1 病患性HIV

Sipuleucel-T是第一个曾获准许的增生病患HIV，在无病因或病因间歇性的mCRPC未成年中的推断出共存曾受益。Sipuleucel-T由被重三组融为一体酶体外酪氨酸的增生外周血单核酶分成，该融为一体酶构成与碱性粒-巨噬酶集落刺激系数融为一体的碱性磷碱酶。IMPACT III期测试推断Sipuleucel-T三组病患中的位共存期比起非常少延展了4.1个月底。基于这些结果，Sipuleucel-T被EMA（2013）和FDA（2010）准许使用CRPC的病患。

3.2 增生确保地胺

增生确保地是增生子系统中的的刺激性或抑止性小分子，增生确保地尽可能阻止宿主增生子系统对腺癌酶作出自由基。抑止性确保地小分子的阻滞尽可能酪氨酸增生子系统查杀酶，这已成为腺癌症增生疗法的新目标。伊匹木哌（Ipilimumab）是一种针对CTLA-4的单克隆效体，CTLA-4是一种尽可能下调增生子系统新功能的酶酶系数。在确立从未拒绝接受过放射病患、无内脏移到的mCRPC病患的III期医学测试并从未指引伊匹木哌比起双盲具共存优势。现今所伊匹木哌的深入研究主要以外在牵头用药病患后半期腺癌。Nivolumab是针对自然而然死亡酶系数（programmed death receptor，PD-1）的人类单克隆效体，可阻止PD-L1与活化T酶上的PD-1为基础，从而使增生子系统攻击腺癌酶。今年定为的Nivolumab牵头依匹莫哌病患赖斯他赛从未放射病患前所/放射病患后十分困难的mCRPC的II期医学测试随访6个月底后的分析结果指引，从未使用放射病患、并不必必须使用该复合的病患与使用放射病患后便使用该复合的病患合理性缓解率（objective response rate，ORR）共有26％和10％。PD-L1≥1％、DDR、同源重三组缺陷或中的位基因时是重病患的ORR极较高[11]。在FDA准许PD-1胺Pembrolizumab使用发挥作用MMR缺少的任何三组织学后， Pembrolizumab被使用病患DNA错配整修（mismatch repair，MMR）和/或微军马星不稳固性（microsatellite instability，MSI）的mCRPC病患[12]。在一项确立23名mCRPC病患的Ib期测试中的，单药使用Pembrolizumab的总体缓解率为13％（n=3），9名病患（39％）病情稳固。这些现阶段数据促成了KEYNOTE-199深入研究（NCT02787005）的开展，该深入研究确立的病患为具可测量脊椎鳞状的mCRPC病患和仅软突移到的病患，2019年定为的中的期观察结果推断Pembrolizumab推断出效活性和一定的传染病控制率，兼容性可拒绝接受，有借此观察到病患OS曾受益[13]。除PD-1胺外，PD-L1胺也是现今所的深入研究首选。深入研究mCRPC病患的基因传达PD-L1的人源化效体Atezolizumab牵头安杂鲁胺对比单药安杂鲁胺的III期测试也打算进行时中的（IMbassador250，NCT03016312）。

3.3 PARP胺

在发挥作用DNA整修缺少的酶中的，抑止聚合腺苷二磷碱核糖核酸聚合酶（poly adenosine diphosphate–ribose polymerase，PARP）可以近战酶。对传统病患不恰当的mCRPC病患使用PARP胺凯伊博拉（Olaparib）病精神病着极较高的自由基率，众所周知是在具DNA整修缺少的病患亚群中的。在这项深入研究中的，发挥作用DNA整修基因纯合子缺少、有害基因或两者均有的病患中的88%对凯伊博拉有自由基，DNA整修基因以外BRCA1/2、ATM、Fanconi冠心病基因和CHEK2。促使比较发挥作用BRCA1/2与ATM基因的mCRPC病患对凯伊博拉的自由基，相对具ATM基因的病患，类似于BRCA1/2基因的mCRPC病患拒绝接受凯伊博拉病患后PSA自由基较好，PFS更少，ATM基因型mCRPC病患则必必须促使尝试其他替代疗法[14]。凯伊博拉牵头阿比特龙是对比单药阿比特龙是在mCRPC病患中的的PROPEL III期医学测试（NCT01972217）现今所早就启动，入三组病患按照1：1的比例随机入三组凯伊博拉牵头阿比特龙是或者单药阿比特龙是三组，主要深入研究终点站为PFS，次要终点站为至后续病患的时长或者死亡[15]。指标Pembrolizumab牵头凯伊博拉在从未拒绝接受赖斯他赛病患的mCRPC病患中的兼容性的测试仍在进行时中的（NCT02861573）。此外，其他几种PARP胺Rucaparib（TRITON3, NCT02975934）、Niraparib（NCT02854436）和talazoparib（NCT03148795）在DNA整修缺少的mCRPC病患的兼容性及也打算指标中的。

4 其他

mCRPC病患中的突移到起因比例较高达90％，突移到的管理对于持续性软突特别政治事件至关极其重要。双膦硫碱盐尽可能被吸收到软突表面，并通过影响破突酶生成、酶存活和酶突架动力学抑止破突酶活性，降低突特别政治事件起因较高风险。核系数kB羰基（receptor activator of nuclear factor kB ligand，RANKL）的酶系数酪氨酸剂是破突酶传达的RANK为基础酶系数，是维持软突剩整性的关键因素频率小分子。Denosumab是针对RANKL的单克隆效体，在持续性突特别政治事件以及延迟首次突特别政治事件的时长多方面被证实优于氟来膦碱。铋223发射出的α带电粒子可避免酶DNA损伤。ALSYMPCA测试推断，与双盲相对，拒绝接受铋223病患的mCRPC病患的共存期有所缩减（中的位OS 14.0个月底 vs 11.2个月底，HR=0.70，95％CI：0.55~0.88，P=0.002 ）。基于此结果铋223曾授予准许使用精神病mCRPC但无内脏移到的病患。

5 总结

在过去的几年中的，以外阿帕鲁胺在内的数种本品通过短时长内审核使用后半期腺癌的病患，但是关于最佳用药左至右和复合手段以及交叉效药性如何还必需促使探索。此外，仔细监测传染病的当前并尽力确定十分困难或抗药性非常极其重要，一线病患失败后，后续均可的病患抗生素以外新型甲状腺激素病患或者新的医学测试等必需促使根据手册并为基础病患的一般具体情况、之前所的病患和医学自由基、预期生命周期、社但会生活质量等进行时综合指标。随着病患选取的缩减，有鉴于此对病患选取进行时优化并较好地认识当前所抗生素的排序手段。在正确地的时长、正确地的病患中的确定正确地的病患分析方法是后半期腺癌病患的最大挑战。针对并不相同抗生素进行时头势不两立的深入研究、指标并不相同抗生素复合的兼容性和的创新性随机医学测试尽可能帮助我们选取最佳病患手段。酶的基因型特征及生物学logo的深入深入研究有助于个体化方案的制订，以指导病患决策，缩减医学病状。

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叶定伟

泌尿MDT首席专家。北京师范大学深入副所长副所长、中的国效腺癌协但会泌尿专业知识干事但会主任干事、中的国医学学但会腺癌局长但会主任干事、中的国医学学但会尿路上皮腺癌局长但会党三组书记干事、中的国医学学但会肾腺癌局长但会党三组书记干事和增生病患局长但会党三组书记干事、中的国医学学但会副会长、中的国效腺癌协但会家族遗传性协作三组党三组书记干事、NCCN肾腺癌就诊手册中的国版编写三组副副所长、NCCN腺癌和膀胱腺癌亚洲就诊共识局长但会干事、天津市护理人员协但会泌尿外科护理人员分但会副会长、国科金终审专家、亚太腺癌学但会（APPS）执行干事、亚太冷冻解剖学但会副会长。

主持国家级、省部级科研基金50余项。发表博士论文476篇（SCI 239篇）。主编/主译专书9本，发明专利10项。牵头国际/国内多中的心医学实验和深入研究30余项。以第一剩曾获天津市科技进步优秀奖、教育部科研优秀奖、天津市药理人文学科技奖优秀奖、中的华药理学奖最较高奖，2012年曾获国家科技进步优秀奖（第三剩）。曾获国家军马计委有突出贡献中的青年专家、吴阶平泌尿外科药理学奖、天津市领军人才、天津市药理学领军人才、天津市优秀人文学科突干教师、全国军马生计生子系统高性能从业人员称号，享受国务院中央政府中青年。